Nacque a Vercelli nel 1477 dal calzolaio Giacomo Bazzi e Angela da Bergamo, a soli tredici anni iniziò il suo praticantato, nella sua città, presso la bottega del pittore Giovanni Martino Spanzotti.
Successivamente, nel 1498, si trasferì dapprima a Milano e quindi nel 1501 a Siena, dove morì il 15 febbraio 1549.
Siena divenne la sua residenza più o meno stabile, ma fu operativo anche a Roma.
La sua presenza nella città capitolina è documentata nel 1508, quando Papa Giulio II gli commissionò le decorazioni del soffitto della Stanza della Segnatura in Vaticano.
Nell'affresco La scuola di Atene, (1509-1511), il Sodoma stesso è forse raffigurato vicino a Raffaello.
Il curioso soprannome, attestato dal 1512, con cui egli stesso talvolta si firmava, non aveva nulla a che fare con il significato peccaminoso, ma verosimilmente era la spiritosa toscanizzazione di un suo intercalare in dialetto piemontese ("su'nduma!" = orsù, andiamo!), usato ancora oggi per esortare a sbrigarsi; da cui il motto: "val pusè 'n andà che cent anduma (='nduma)" = vale di più un andare che cento "andiamo"
A Villa Farnesina, a Roma, è conservato il suo capolavoro: un affresco con le Nozze di Alessandro e Rossane, dipinto per il banchiere senese Agostino Chigi.


le Nozze di Alessandro e Rossane

L'affresco è ispirato a un'opera greca perduta, un quadro del pittore Aezione (IV secolo a.C.), descritto nel II secolo dallo scrittore greco Luciano di Samosata.
La figura artistica del Sodoma costituisce una sorta di ponte tra tardo rinascimento e manierismo; a Siena in particolare la sua importanza fu notevole nell'imprimere le linee generali al successivo manierismo senese.