L’8 marzo 1561, dal lato verso San Domenico, avvenne la posa in opera della prima pietra di quella che oggi è nota come la Fortezza Medicea.
L'inizio dei lavori si svolse alla presenza delle autorità e dopo aver celebrato una messa solenne, come si legge in una lettera inviata dal Governatore, Angelo Niccolini, al Granduca Cosimo I.
Non appena prese possesso di Siena, infatti, il governo mediceo pensò bene di costruire una poderosa fortezza militare, sia per ospitare le guarnigioni di soldati che dovevano vigilare sulla città, sia per simboleggiare l’effettiva presenza del nuovo potere.
D’altra parte la fierissima difesa della propria indipendenza e l’enorme difficoltà incontrata durante le fasi dell’assedio di Siena, inducevano Firenze a tutelarsi da eventuali, future rivolte.
Il progetto fu affidato a Baldassarre Lanci, mentre il sito ritenuto più idoneo per l’opera fu individuato dal maestro Taddeo da Monterchi, lettore dello Studio senese.


Giorgio di Giovanni, Gabella
I senesi demoliscono la Fortezza fatta costruire dagli spagnoli (1552)
Siena, Archivio di Stato

Nel luogo in cui sorge la Fortezza in precedenza si erigeva un forte (chiamato la "cittadella spagnola") voluto da Carlo V nel 1548, dopo che la città era stata assoggettata al governo spagnolo sotto il comando di Diego Hurtado de Mendoza. Nel 1552, tuttavia, i senesi insorsero contro gli spagnoli, scacciandoli dalla città e smantellando la cittadella.