Alla morte di questi (1497) Pandolfo rimase solo al potere, riuscendo a mantenerlo grazie alla combinazione di più fattori: le personali risorse finanziarie (anche da principe continuò a esercitare la mercatura, volendo "col mezzo del stato cumularse gran roba"); il sostegno interno di fidatissimi sodali e la disponibilità delle milizie esterne dei "provvisionati", da lui comandate; la spregiudicata disinvoltura nell'intrigo politico, congiunta a un'aura di crudeltà (tanto che nel 1500 non esitò a sbarazzarsi persino del suocero, Niccolò Borghese).

La sua abile condotta ai tempi del pontificato di Alessandro VI lo portò a porsi in contrasto con la politica del Valentino (Cesare Borgia), alle cui insidie riuscì a sfuggire. La protezione del re di Francia, Luigi XII, gli consentì di salvare il suo dominio nel crollo di quasi tutti gli altri piccoli signori del centro Italia. Alla morte di papa Alessandro VI, con la caduta della signoria del figlio Cesare, rafforzò la sua autorità suprema che passò al figlio Borghese (1512-1515) e poi ai nipoti Raffaele (1515-1522) e Francesco (1522-1523) e al figlio di quest'ultimo Fabio (1523-1525). Ma una simile politica, fondata sull'abilità personale e soggetta a repentini mutamenti, non permise - come invece spesso accadde in altre occasioni nella storia delle signorie italiane - un reale rafforzamento della famiglia, che pochi anni dopo la morte di Pandolfo vide lentamente estinguersi il suo potere.

Il governo di Pandolfo fu nel complesso giovevole a Siena e gradito al popolo; lo stesso signore si compiacque di rinnovare gli splendori della fiorentina età laurenziana, proteggendo le arti e gli artisti (tra questi i pittori Antonio Bazzi, detto il Sodoma, 1476-1549, e Luca Signorelli, 1445/50-1523, mentre il progetto del palazzo senese di Giacomo - detto del Magnifico -, edificato di fronte a una facciata laterale del Duomo, fu affidato a Giacomo Cozzarelli [1435-1515], allievo di Francesco di Giorgio Martini). Con la vicina Firenze i rapporti ebbero andamento alterno, e la Repubblica inviò più volte a Siena come ambasciatore Niccolò Machiavelli. Negli anni cruciali della seconda venuta dei Francesi in Italia (1499) e della personale avventura di Cesare Borgia, sia Luigi XII che il Valentino cercarono l'appoggio del Petrucci, il quale fu poi la mente della congiura antiborgiana della Magione (9 ottobre 1502). Il suo fallimento determinò la cacciata di Pandolfo da Siena, dove poté tuttavia ritornare nel 1503 per intervento della Francia. Contro i Francesi fu poi a fianco di papa Giulio II all'epoca della Lega Santa, e come ricompensa dei suoi servigi ebbe il cappello cardinalizio per il figlio Alfonso (1511), che fu poi l'artefice principale della congiura contro Leone X, all'indomani dell'espropriazione papale del duca di Urbino, nel 1516.