Fu il secondo duca di Firenze e il primo granduca di Toscana (Firenze, 1519 - Villa di Castello, Firenze, 1574). Figlio di Giovanni de'Medici, detto delle Bande Nere, e di Maria di Iacopo Salviati, e nipote di Caterina Sforza, succedette nel 1537 al duca Alessandro, grazie all'opera di Francesco Guicciardini; la sua nomina fu accettata e ratificata dall'imperatore Carlo V. Intelligente, ma di spirito autocratico, diede il colpo di grazia alla tradizione di libertà del popolo fiorentino, superando le gravi difficoltà che gli venivano dagli avversari della sua famiglia, dai fautori del governo repubblicano, dai fuorusciti appoggiati dal re di Francia, dalle tendenze autonomistiche dei comuni assoggettati. Sorpresi i fuorusciti a Montemurlo (1537), non esitò a fare le più aspre vendette, costringendo Filippo Strozzi al suicidio. Mirando alla conquista di tutta la Toscana ed essendo in ciò osteggiato dalla Francia, dov'erano profughi i figli dello Strozzi e quanti gli erano nemici, si tenne legato alla Spagna, sicché nel 1554-55, grazie all'aiuto militare di Carlo V, obbligò la repubblica di Siena a cedere per fame dopo lungo assedio: nel 1557 Filippo II inglobava la città con tutto il territorio, riservando però alla Spagna i porti dell'antica repubblica. Cosimo allora aspirò al titolo regio, tanto più che nel 1567 gli venne offerta la corona della Corsica; ma la congiunta opposizione di Francia e Spagna frustrò il suo desiderio, ed egli dovette accontentarsi di ottenere dal papa Pio V il titolo di granduca.